El juego inicia cuando Luigi llega a una gran y oscura mansión que se encuentra a las afueras de un bosque terrorifico. La mansión se encuentra embrujada por diversos fantasmas, incluyendo a los Boos, y que además está siendo investigada por el Profesor E. Gadd, quien vive en un pequeño taller junto a la mansión. Ésta consta de cinco pisos, incluyendo el sótano y el techo. El jugador inicia en un vestíbulo, desde donde se puede acceder a las habitaciones en los diferentes pisos.

Luigi's Mansion comienza cuando Luigi gana una mansión en un concurso donde el nunca llego, él le cuenta rápidamente a su hermano Mario sobre la mansión y ambos acuerdan reunirse afuera de ella ese mismo día al atardecer. Una vez que llegan a su nueva mansión, que aparenta ser mucho más terrorifica que en una foto suministrada, Mario al parecer no se encuentra por ninguna parte.